โรงเรียนนครพนมวิทยาคม อำเภอเมือง จังหวัดนครพนม ได้จัดตั้งเป็นโรงเรียนมัธยมศึกษา ประจำจังหวัดแห่งที่สอง ในปีการศึกษา 2520 ซึ่งใช้ที่ราชพัสดุ (สนามบินเก่า) จำนวน 50 ไร่ และได้ประกาศจัดตั้ง เมื่อวันที่ 6 พฤษภาคม 2520 การเรียนการสอนในระยะเริ่มแรกผู้ว่าราชการจังหวัดได้ อนุมัติให้ใช้สถานที่กองร้อย อ.ส. จังหวัดนครพนม เป็นที่เรียนชั่วคราวและแต่งตั้ง นางเวียงงาม ศรีวรขาน  อาจารย์ใหญ่โรงเรียนธาตุพนมมารักษาการในตำแหน่งครูใหญ่โรงเรียนนครพนมวิทยาคม ต่อมากรมสามัญศึกษาจึงได้แต่งตั้ง  นายวิรัช  บำรุงสวัสดิ์ มาดำรงตำแหน่งครูใหญ่
               – ปีการศึกษา 2521 โรงเรียนได้ย้ายมาทำการเรียนการสอนในสถานที่ของตนเอง (ที่ปัจจุบัน) ในวันที่ 18 พฤษภาคม 2521 มีนักเรียนระดับชั้นมัธยมศึกษาตอนต้น จำนวน 600 คน และมีครู 35 คน
               – ปีการศึกษา 2522-2523 โรงเรียนได้รับที่ดินจากราชพัสดุเพิ่มอีก 3 ไร่ 3 งาน รวมแล้วมีเนื้อที่  53 ไร่ 3 งาน และโรงเรียนได้รับงบประมาณสร้างอาคารเรียนถาวรแบบ 324 และหอประชุมแบบใต้ถุนสูง
               – ปีการศึกษา 2525 โรงเรียนได้เลื่อนฐานะหัวหน้าสถานศึกษาเป็นตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียน โดยนายทวีพงษ์  นวานุช  มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียนคนแรก
               – ปีการศึกษา 2526 – 2530 นายวินัย  เสาหิน ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียน ได้รับงบประมาณจากกรมสามัญศึกษา เพื่อสร้างอาคารเรียน แบบ 318 จำนวน 1 หลัง ตลอดจนโรงฝึกงานและ ในปี 2529 โรงเรียนได้รับงบประมาณก่อสร้างอาคารเรียน แบบ 216 ล. (ปรับปรุง 29 ) อีก 1 หลัง
               – ปีการศึกษา 2530 – 2531 นายประดิษฐ์  ศรีวรมาศ  ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียน
               – ปีการศึกษา 2531 – 2535 นายโอภาส  วัยวัฒน์  ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียน และได้รับงบประมาณสร้างอาคารโรงฝึกงาน แบบ 102/27 ถังน้ำประปา และได้รับงบประมาณในการต่อเติมอาคาร 216 ล. โดยการต่อเติมชั้นล่างเป็นห้องสมุด
               – ปีการศึกษา 2535 – 2539 นายเจริญ  ชาเรืองเดช ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการ ได้รับงบประมาณก่อสร้างบ้านพักครู ห้องน้ำห้องส้วม ปรับปรุงลู่วิ่งมาตรฐาน และงบประมาณโครงการปฏิรูปการศึกษาในวงเงิน 1,000,000 บาท เป็นค่าก่อสร้างถนนคอนกรีตเสริมเหล็ก สนามบาสเกตบอล สนามวอลเล่ย์บอล ลานคอนกรีต 800 ตารางเมตร  และทาสีอาคารเรียน
               – ในปี พ.ศ. 2539 โรงเรียนได้รับงบประมาณก่อสร้างสระว่ายน้ำมาตรฐาน 50 x 21 เมตร และในปีเดียวกันได้รับงบประมาณเหลือจ่ายจากการคืนเสาเข็มสระว่ายน้ำ เพื่อซื้อรถตู้ 12 ที่นั่ง และรถไถเดินตาม
               – ปีการศึกษา 2539 – 2540 นายเกรียงไกร  ใจสุข ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียน ได้รับงบประมาณครุภัณฑ์การศึกษา เช่น ห้องปฏิบัติการทางภาษา ครุภัณฑ์คอมพิวเตอร์ เป็นต้น
               – ปีการศึกษา 2540 – 2543 นายณรงค์  ชินสาร ดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียน ได้รับงบประมาณในการจัดศูนย์บริการคอมพิวเตอร์และอินเตอร์เน็ตในโรงเรียน โรงเรียนได้จัดระบบการเรียน การสอนทางไกล  โครงการติดตั้งโทรทัศน์วงจรปิดทุกห้องเรียน โครงการจัดซื้อเครื่องคอมพิวเตอร์ให้ครบทุกหมวดวิชา  โครงการจัดระบบเครือข่ายในโรงเรียน โครงการป่ารักษ์น้ำ 12 สิงหา เทิด 72 พระชันษามหาราช โดยครูนักเรียนช่วยกันสร้างบรรยากาศในโรงเรียนให้ร่มรื่นเย็นสบายและรักษาสิ่งแวดล้อม โดยการปลูกต้นไม้สมุนไพรไม้หายาก ซึ่งมีจำนวนไม่น้อยกว่า 1,200 ต้น
               – ปีการศึกษา 2543 – 2546 นายเพียร  สุวรรณไตรย์ ผู้อำนวยการระดับ 9 เป็นผู้ประเมินภายในระดับกรม ตั้งแต่ปี 2542 – ถึงปัจจุบัน เป็นบุคคลตัวอย่างแห่งปี พ.ศ. 2543 วิทยากรการทำผลงาน ผอ.ระดับ 9 และอาจารย์ 3 ได้มีโครงการพัฒนาคุณภาพ ครู อาจารย์ เพื่อรับรองการประเมินภายในและภายนอกสถานศึกษา โครงการพัฒนาคุณภาพนักเรียนด้วยการอบรมคุณธรรมจริยธรรมตามแผนพุทธธรรมสู่กุลบุตร-กุลธิดา โครงการนครพนมน่าอยู่สู่โรงเรียนน่าอยู่  โครงการพัฒนาคุณภาพอนามัยสิ่งแวดล้อม โรงอาหารดีเด่นร่วมกับสำนักงานสาธารณสุขจังหวัดนครพนม
               – ปีการศึกษา 2546 – 2550 นายคมสิน ศรีมานะศักดิ์ ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียน ได้เริ่มจัดการเรียนการสอนหลักสูตรขั้นพื้นฐาน โครงการ Mini English  Program 
               – ปีการศึกษา 2550 – 2559 นายอนันต์  สุวรรณหงษ์ ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียน ได้รับการอนุมัติจัดการเรียนการสอนตามหลักสูตรกระทรวงศึกษาธิการ โครงการ English  Program ระดับมัธยมศึกษาตอนต้น ปีการศึกษา 2550 ได้รับคัดเลือกจากกระทรวงศึกษาธิการเข้าโครงการพัฒนานักเรียนในโครงการห้องเรียนพิเศษวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี  SC ระดับมัธยมศึกษาตอนปลาย
               – ปีการศึกษา 2552 ได้รับงบประมาณจากกระทรวงศึกษาธิการสร้างอาคารเรียน แบบ 324ล.จำนวน 1 หลัง ได้รับการประเมินเป็นโรงเรียนต้นแบบ , โรงเรียนดีใกล้บ้าน , โรงเรียนในฝัน ได้รับคัดเลือกเป็นโรงเรียนต้นแบบการใช้หลักสูตรแกนกลางการศึกษาขั้นพื้นฐาน
               – ปีการศึกษา 2553 ได้รับคัดเลือกจากกระทรวงศึกษาธิการเข้าโครงการพัฒนานักเรียนในโครงการห้องเรียนพิเศษวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยี  SC ระดับมัธยมศึกษาตอนต้น
               – ปีการศึกษา 2554 ได้รับการอนุมัติการจัดการเรียนการสอนตามหลักสูตร กระทรวงศึกษาธิการ โครงการ English  Program ระดับมัธยมศึกษาตอนปลาย
               – ปีการศึกษา 2557  ได้รับรางวัลโรงเรียนพระราชทาน
               – ปีการศึกษา 2557  ได้รับรางวัลโรงเรียนส่งเสริมสุขภาพระดับเพชร ระดับประเทศ
               – ปีการศึกษา 2560 นายธนูศักดิ์ วรรณคำผุย รองผู้อำนวยการโรงเรียนฝ่ายบริหารบุคคล รักษาการในตำแหน่ง ผู้อำนวยการโรงเรียนนครพนมวิทยาคม
               – ปีการศึกษา 2561 -2563 นายประหยัด วังวร ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียนนครพนม
               – ปีการศึกษา 2563 – 2564 นายไพโรจน์ กิติศรีวรพันธุ์ ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียนนครพนมวิทยาคม
               – ปีการศึกษา 2564 – 2565 นางทิพวรรณ เสนจันทร์ฒิชัย ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียนนครพนมวิทยาคม
               – ปีการศึกษา 2566 – ปัจจุบัน นายสินธ์  สิงห์ศรี ย้ายมาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงเรียนนครพนมวิทยาคม